Вич инфекция новые лекарства

Антиретровирусные препараты — лекарство от ВИЧ-инфекции

Лекарство от ВИЧ-инфекции начали искать практически сразу, как был открыт вирус. Ценой упорных трудов ученых были созданы антиретровирусные препараты, которые подарили надежду десяткам миллионов обреченных. Работы в этом направлении продолжаются, и в распоряжении врачей появляются все новые средства для борьбы с вирусом. Как вылечить ВИЧ-инфекцию и лечится ли она вообще? Сколько живут с ВИЧ инфекцией: с лечением и без такового? Ответы на эти и другие вопросы мы попробуем дать вам ниже.

Основные принципы лечения ВИЧ

Лечение ВИЧ-инфекции сегодня остается серьезной проблемой для медицины, хотя определенные положительные сдвиги в её решении всё же имеются. На настоящий момент еще не существует лекарств, которые бы позволили бы достичь полного излечения от ВИЧ. Однако существуют средства, тормозящие размножение вируса, что позволяет увеличить продолжительность жизни больного и сделать его фактически незаразным. Речь идет о ВААРТ — высокоактивной антиретровирусной терапии.

Какие цели преследует антиретровирусная терапия при ВИЧ

Прием антиретровирусных (АРВ) препаратов преследует 3 основные цели:

ВААРТ терапия позволяет увеличить продолжительность жизни больного ВИЧ

Снижение вирусной нагрузки — останавливает размножение вируса. Главная задача терапии — достигнуть неопределяемой вирусной нагрузки, когда число копий вируса будет ниже порога определения тест-системами.

Восстановление нормального иммунного статуса. Антиретровирусные препараты не действуют на иммунитет, но организм сам быстро восстанавливает содержание CD4-лимфоцитов, когда число копий вируса снижается. Напомним, что CD4-лимфоциты — это клетки иммунитета, которые поражает вирус. Именно их дефицитом объясняется снижение иммунного ответа организма при ВИЧ-инфекции.

Улучшение качества и продолжительности жизни пациента. Препараты от ВИЧ позволяют предотвратить развитие СПИДа, и качество жизни ВИЧ-инфицированных сравнимо с таковым у здоровых людей.

Жизнь с ВИЧ без АРВ терапии ограничена временем, которое необходимо вирусу, чтобы разрушить иммунную систему человека — снизить содержание CD4-лимфоцитов до количества, когда они не могут защитить организм. Обычно на это уходит 10-15 лет.

Жизнь с ВИЧ на фоне ВААРТ мало чем отличается от обычной жизни. Случаи, когда ВИЧ-положительный пациент доживает до глубокой старости, сегодня уже не исключение, а закономерное следствие лечения. Подробнее о том, от чего зависит продолжительность жизни с ВИЧ и как на это повлиять, читайте в статье «Люди с ВИЧ: сколько живут в среднем?».

Базовые принципы ВААРТ

Эффективность противовирусной химиотерапии ВИЧ-инфекции напрямую зависит от соблюдения нескольких важных условий. К таковым относятся:

Раннее начало терапии. Очень важно приступить к лечению до того, как уровень CD4-лимфоцитов снизится ниже 200 в мкл. Это значительно улучшает прогноз течения заболевания.

Одновременное использование 3 препаратов из 2 различных классов. При меньшей нагрузке снижается эффективность лечения, и вирус быстрее адаптируется к лекарствам.

Приверженность к лечению — желание пациента содействовать своему выздоровлению, регулярный прием лекарств и наблюдение у врача. Эта простая составляющая успеха в жизни оказывается самой нелегкой. До половины ВИЧ-инфицированных в России — внутривенные наркоманы. Большая часть этой категории лиц не отличаются высокой приверженностью к лечению, не только обрекая себя, но и способствуя росту эпидемии.

От соблюдения базовых принципов лечения напрямую зависит то, как и сколько живут люди с ВИЧ-инфекцией

Недостатки существующих методов лечения

ВААРТ вернула надежду дожить до старости миллионам людей, однако, к сожалению, не стала панацеей для каждого, что не дает основания заявлять, ВИЧ излечим. Существует несколько факторов, которые ограничивают применение препаратов для лечения ВИЧ-инфекции:

Высокая токсичность. Определенная вероятность развития побочных эффектов существует у всех препаратов, которые используются для АРВТ. Современные препараты менее токсичны, но обладают более высокой стоимостью.

Ко-инфекция. Практически все ВИЧ-инфицированные наркоманы попутно являются носителями вирусных гепатитов. Поражение печени при этом еще больше усложняет применение АРВ-препаратов, которые весьма токсичны в первую очередь для печени.

Высокая стоимость лечения. Лечение всех больных с ВИЧ-инфекцией осуществляется за счет государства. В 2017 году закупки лекарств от ВИЧ-инфекции осуществлялись из расчета цены в 83 тысячи рублей на одного пациента в год. Для этого было выделено 4 миллиарда рублей из резервного фонда. При этом фактически стоимость лечения начинается от 10 тыс. рублей в год на ранних стадиях, до более чем 300 тыс. в год на поздних. Сегодня лечение в стране получает не больше чем 37% больных ВИЧ.

Необходимость периодической замены антиретровирусных препаратов в связи с развитием устойчивости вируса к лечению, токсическим действием на организм и необходимостью лечить сопутствующие заболевания. Схемы ВААРТ значительно снижают риск того, что мутации вируса сделают его устойчивым к лечению, но полностью такой сценарий не исключен.

Стоит ли говорить, что применять таблетки от ВИЧ нужно пожизненно и регулярно. Более того, назначенные препараты, необходимо принимать не просто ежедневно, но и в строго назначенное время. Задержка в приеме лекарства или прием в неполной дозе приводит к уменьшению его противовирусной эффективности, а более ранний прием усиливает токсическое действие препарата. Пропустив прием, нельзя принимать увеличенную дозу лекарства — это создает чрезмерную лекарственную нагрузку на организм, но на противовирусную активность не влияет.

Все вышеперечисленное делает ВААРТ довольно кропотливой процедурой и уменьшает приверженность к лечению, однако другой альтернативы в наше время не существует. Как иначе лечить ВИЧ-инфекцию, к сожалению, пока не придумали. Впрочем, сейчас уже активно используются комбинированные препараты, в которых содержатся все необходимые для лечения компоненты, но некоторые из них не зарегистрированы на территории РФ, а остальные не всегда доступны в виду их высокой стоимости.

Как действует антиретровирусная терапия и возможные схемы лечения

Первым из антиретновирусных препаратов, который был допущен к использованию специалистами по лечению ВИЧ-инфекции, стал зидовудин. Его начали активно применять еще в 1987 году. Однако терапия одним препаратом не показала достаточной эффективности, и работы по созданию новых лекарства от ВИЧ продолжились и длятся по настоящее время.

Классы АРВ препаратов

Сегодня для ВААРТ применяют лекарства шести фармакологических классов, которые различаются по своему действию на вирус.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы угнетают обратную транскриптазу. Этот фермент нужен вирусу, чтобы из своей РНК синтезировать ДНК, которая затем встроится в хромосому CD4-клетки. Это самая большая и изученная группа препаратов, в которую входят: Зидовудин, Ставудин, Абакавир, Зальцитабин, Тенофовир, Эмтрицитабин, Ламивудин, Фосфазид, Диданозин.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы работают аналогично, но не являются аналогами нуклеозидов. К таким препаратам относят Этравирин, Невирапин, Эфавиренз, Делавирдин, Элсульфавирин.

Ингибиторы протеазы подавляют работу фермента, который помогает разделить белковую цепочку, собранной на РНК ВИЧ, на отдельные белки — составные элементы новых вирусов. К этому классу принадлежат: Ампренавир, Атазанавир, Типранавир, Индинавир, Калетра (Лопинавир + Ритонавир), Нелфинавир, Ритонавир, Саквинавир, Фосампренавир, Дарунавир.

Ингибиторы интегразы препятствуют работе фермента, который помогает вирусной ДНК внедриться в хромосому клетки. К таковым принадлежат: Долутегравир, Элвитегравир, Ралтегравир.

Ингибиторы рецепторов мешают ВИЧ проникнуть в клетку-мишень, оказывая влияние на рецепторы CXCR4 и CCR5. Сегодня из этого класса используется препарат Маравирок.

Ингибиторы слияния прерывают последний этап проникновения вируса в CD4-лимфоцит. Сегодня хорошо изучен только Энфувиртид (Фузеон).

Побочные эффекты и противопоказания

Как и другие лекарства, антиретровирусные препараты могут оказывать побочное действие, риск которого усиливается за счет того, что принимать лекарства необходимо постоянно. Для предупреждения токсического эффекта АРВ препаратов, пациент регулярно проходит обследование.

Наибольшую опасность представляют следующие последствия ВААРТ:

  • цирроз печени на фоне лечения невирапином;
  • токсический эпидермальный некролиз — невирапин, эфавиренз;
  • лактатацидоз — Ставудин + Диданозин, реже другие;
  • воспаление поджелудочной железы — Зидовудин;
  • поражение почек — Тенофовир.
  • Существует еще множество других побочных эффектов, в которых так или иначе задействованы все антиретровирусные препараты.

    Противопоказаний к АРВ терапии нет и быть не может, потому что оставить человека без лечения означает его гибель от СПИДа. Несмотря на большое число побочных эффектов, практически всегда можно подобрать препараты, которые пациент будет нормально переносить, хотя иногда это бывает достаточно нелегко.

    Противопоказаний к АРВ терапии нет и быть не может, потому что оставить человека без лечения означает его гибель от СПИДа

    Показания к началу терапии

    Рекомендации по ВААРТ меняются ежегодно. Последние российские рекомендации 2017 года соответствуют позициям и принципам ВОЗ. Если еще 2 года назад для назначения лечения врачи ориентировались на число CD4 клеток, вирусную нагрузку и сопутствующие болезни, то последние протоколы прямо рекомендуют назначать АРВТ всем без исключения ВИЧ-инфицированным.

    Кроме того, протоколы уточняют тактику врача в следующих случаях:

    При содержании CD4 меньше 200 в мкл назначить лечение необходимо в течение недели.

    Беременным женщинам при сроке беременности меньше 13 недель, вирусной нагрузке меньше 100000 копий/литр и содержании CD4 больше 350, возможно отложить начало лечения до окончания первого триместра. В остальных случаях лечение обязательно.

    В приоритетном порядке терапию должны получить больные с CD4 меньше 350, вирусной нагрузкой более 100 тыс. и страдающие вирусным гепатитом В.

    Начало лечения может быть отложено при активном туберкулезе, тяжелом поражении печени и почек, а также при других состояниях, которые требуют стабилизации жизненно важных функций.

    Примерные схемы терапии

    Схемы ВААРТ разнообразны. Они выстраиваются исходя из сопутствующих заболеваний, наличия препаратов, их совместимости и риска осложнений для конкретного пациента. Для этого перед назначением препаратов человек проходит всестороннее исследование.

    Предпочтительные схемы первой линии в общих случаях:

    Тенофовир + Ламивудин + Эфавиренз или Тенофовир + Эмтрицитабин + Эфавиренз.

    Когда по каким-либо причинам эти средства не могут быть назначены, рекомендованы сочетания:

    • Тенофовир + Ламивудин + Долутегравир;
    • Абакавир + Ламивудин + Невирапин;
    • Абакавир + Ламивудин + Долутегравир;
    • Абакавир + Ламивудин + Эфавиренз;
    • Зидовудин + Ламивудин + Эфавиренз;
    • Зидовудин + Ламивудин + Невирапин;
    • Зидовудин + Ламивудин + Долутегравир.
    • Указанные схемы дают лишь общее направление и могут быть существенно скорректированы с учетом целого ряда различных факторов.

      Если на фоне лечения препаратами первого ряда вирусная нагрузка не снижается, переходят к схемам второго ряда. Назначают 2 новых нуклеозидных ингибитора и третий препарат из другой группы, что был при стартовой терапии. Для этого в руководстве представлены специальные таблицы, которые предлагают варианты такой замены.

      Клинические протоколы полностью регламентируют действия врача в зависимости от вариантов течения заболевания, устойчивости вируса к препарату, сопутствующих заболеваний, данных лабораторных анализов, токсического действия лекарств и других факторов.

      Что еще нужно знать о лечении ВИЧ: вопросы и ответы

      Лечение ВИЧ-инфекции — это большой и многогранный вопрос, который просто невозможно со всех сторон осветить в рамках одной статьи. Например, чтобы доступно объяснить, как действуют антиретровирусные препараты, необходимо детально разобраться, как ведет себя вирус в организме и какие процессы при этом происходят.

      С целью устранить пробелы в знаниях, которые могли остаться при чтении этой статьи, предлагаем вам ответы на самые популярные вопросы, которые задают по теме лечения ВИЧ инфекции.

      Можно ли полностью вылечить ВИЧ на ранних стадиях?

      К сожалению, ни один из существующих препаратов не способен полностью победить инфекцию, вне зависимости от стадии заболевания. В течении болезни большую роль играют не столько длительность инфекции, сколько вирусная нагрузка и степень поражения иммунитета, а точнее количество оставшихся CD4 лимфоцитов.

      СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита. По сути дела, является последней стадией и исходом ВИЧ-инфекции, когда по мере того как падает содержание CD4 лимфоцитов, организм начинают поражать оппортунистические инфекции — болезни, которые не могут атаковать человека с нормальным иммунитетом.

      Таким образом, лечение СПИДа состоит из двух составляющих: ВААРТ и специфическое лечение, присоединившихся грибковых, бактериальных и протозойных инфекций.

      Применяются ли иммуномодуляторы при ВИЧ?

      Применение иммуномодуляторов при ВИЧ — вопрос крайне спорный. Тут среди врачей нет единого мнения. На сегодняшний день не существует иммуномодуляторов, которые бы доказано справлялись с задачей повышения числа CD4 клеток.

      Сегодня ведутся работы, цель которых — найти такой препарат, но однозначных выводов они пока дать не могут. Есть мнение, что рост числа CD4 клеток предоставляет новые мишени для вируса, но это утверждение носит предположительный характер, равно как и то, что под влиянием иммуномодуляторов такой рост происходит вообще.

      Единственный доказанный способ поднять иммунитет при ВИЧ в наше время — это уменьшить вирусную нагрузку, а с этим может справиться только антиретровирусная терапия.

      Где и как лечат ВИЧ инфекцию?

      По отечественным стандартам ВИЧ-инфекция не всегда требует лечения вообще. Пока иммунитет находится на высоком уровне, по мнению отечественных руководств, пациенту требуется лишь периодическое наблюдение.

      Когда содержание CD4 клеток снижается до определенного уровня, назначаются препараты для ВААРТ, которые принимают амбулаторно, то есть в домашних условиях.

      В стационаре лечатся больные с тяжелыми оппортунистическими заболеваниями, которым требуются инъекции и интенсивная терапия.

      Заразен ли ВИЧ при приеме ВААРТ?

      Сам по себе прием лекарств не делает человека безопасным в плане заражения. Все зависит от вирусной нагрузки. Чем она меньше, тем пациент менее заразен.

      Совсем недавно были опубликованы результаты первого этапа перспективного исследования, которые показали, что при неопределяемой вирусной нагрузке заражение половым путем не происходит. Окончательные результаты и выводы будут опубликованы в 2018 году.

      Что касается механизма передачи инфекции «кровь в кровь», как это происходит у внутривенных наркоманов, то риск инфицирования при АРВ терапии не изучен.

      Риск бытового инфицирования и без ВААРТ стремится к нулю и в медицинской литературе описаны лишь единичные случаи такого заражения.

      Риск передачи инфекции от матери к ребенку на фоне антиретровирусной терапии снижается до 2 % с учетом того, что в эту статистику попадают женщины, которые поздно начали лечение или недобросовестно к нему относятся.

      Таким образом, снижение вирусной нагрузки до неопределяемой делает человека практически незаразным. Это легло в основу современной программы ВОЗ по борьбе с эпидемией ВИЧ, и именно поэтому на Западе по новым рекомендациям антиретровирусные препараты назначают по факту обнаружения инфекции, а не отталкиваясь от иммунного статуса.

      Подробнее по теме читайте в статье о том, как передается ВИЧ.

      Есть ли лекарство от ВИЧ, которое бы не оказывало токсического действия на организм?

      Все антиретровирусные препараты в той или иной степени токсичны, однако лекарства нового поколения гораздо легче переносятся больными.

      Зачастую токсические свойства этих препаратов преувеличивают. Действительно, когда человек начинает принимать антиретровирусные препараты, он нередко чувствует себя очень плохо, но это далеко не всегда следствие побочных эффектов лекарств.

      Пока уровень CD4 невысок, организм просто не замечает некоторые инфекции. Он чувствует себя как обычно, а бактерии и грибы в это время стремительно размножаются. Когда на фоне ВААРТ иммунитет поднимается, организм вступает в борьбу с этими инфекциями — развивается воспалительная реакция, появляются соответствующие симптомы. Нередко такую реакцию люди считают побочным действием препаратов.

      Безопасно ли лечиться от ВИЧ беременным женщинам и детям?

      Лечение беременных женщин и детей необходимо и проводится всегда. Схемы лечения мало отличаются от общепринятых.

      Беременным женщинам лечение назначают по тем же принципам, что и остальным, за исключением назначения комбинаций Диданозина и Ставудина, Эфавиренза и Гидроксимочевины.

      Лечение ВИЧ инфекции у детей проводится антиретровирусными препаратами с учетом массы тела ребенка. Детям, которые были рождены от ВИЧ-инфицированных матерей, антиретровирусные препараты назначают уже через 8 часов после рождения вне зависимости от иммунного статуса. Если после серии анализов методами ИФА и ПЦР к возрасту 18 месяцев вирус не обнаружен, то ребенок считается здоровым.

      Лечение беременных женщин и детей необходимо и проводится всегда

      Может ли не хватить лекарства для лечения всех желающих?

      В 2016-17 годах ряд регионов России сообщал о недостатке препаратов для лечения ВИЧ. Такая проблема действительно имеет место, и особенно усугубилась во время «импортзамещения» и проблем с ввозом некоторых американских препаратов. Минздрав отчитался, что проблема дефицита лекарств решена, и потребность пациентов в них полностью закрыта.

      Тем не менее, дефицит некоторых препаратов, заставил врачей в регионах пересматривать уже работающие схемы лечения и заменять эти лекарства аналогами российского производства.

      О дефиците лекарств от ВИЧ говорит и процветающий черный рынок антиретровирусных препаратов, цена на котором значительно превышает официальную. Объявления «куплю/продам» заполняют тематические сообщества в социальных сетях и были бы бессмысленны, если бы каждый мог вовремя и бесплатно получать нужный ему лекарственный препарат. Тот факт, что люди покупают лекарства у спекулянтов в 3 раза выше рыночной стоимости, говорит о многом.

      Правда ли, что существуют новые лекарства от ВИЧ, которые избавляют организм от вируса навсегда?

      Миллионы людей в мире ждут, когда найдут лекарство от ВИЧ инфекции. Любое сообщение, что заветный препарат создан, рождает массу слухов и разговоров.

      В 2011 году по телевидению прошла информация, что группа уральских ученых сумела получить универсальное средство, которое поможет вылечить ВИЧ и гепатит С. Даже сообщалось, что Перфтораль, как назвали препарат, прошел успешные испытания на группе добровольцев. Однако затем шумиха вокруг этого события улеглась, выяснилось, что никаких серьезных испытаний препарат не прошел, а следственные органы заинтересовались: на каком основании для лечения используется лекарство, которое не доказало своей эффективности и безопасности, да еще и на платной основе. Впрочем, препарат и сейчас имеется в продаже, но служит он совсем для других целей.

      ВИЧ — это очень серьезная и опасная инфекция. Даже гомеопаты, которые готовы вылечить всех и от всего, не рискуют делать заявлений, что их сахарные шарики помогут справиться с проблемой. Поэтому псевдолекарств от ВИЧ практически не встречается, и гораздо большую проблему создают поддельные лекарства, которые пытаются реализовать как в медучреждения, так и на черном рынке.

      Возможно, человечеству осталось сделать всего полшага до изобретения вакцины от ВИЧ, но сегодня антиретровирусная терапия — это единственный шанс выжить для ВИЧ-позитивных людей. Современные лекарства уже не так токсичны, как ранние аналоги, изобретены многокомпонентные препараты, которые облегчают ежедневный прием, и работы в этом направлении ведутся без остановки. Подробнее о перспективах полной победы над ВИЧ читайте в статье «Когда ВИЧ будет побежден?».

      Прямо сейчас проводятся клинические испытания терапевтической вакцины от ВИЧ, которая ранее уже показала пусть недостаточную, но эффективность. Возможно, уже совсем скоро проблема ВИЧ останется в истории. Пока же остается строго соблюдать схемы ВААРТ, которые пусть и не всегда удобны в применении, но сохраняют жизни миллионов людей во всем мире.

      polovye-infekcii.ru

      Вич инфекция новые лекарства

      Эта статья насыщена большим объемом информации, поэтому мы разделили ее на два блока.

      содержит общую информацию о комбинированной антиретровирусной терапии, о том, какую цель при ее использовании преследуют.

      предоставляет информацию о том, как на практике применяется комбинированная терапия.

      Стремитесь самостоятельно получить информацию о способах лечения

      Обзор лекарственных средств, приведенный в этой главе, основан на данных 1999 года. Развитие медицинской науки в области лечения ВИЧ-инфекции происходит очень быстро. Вновь созданные препараты проверяются в экспериментах и при клинических испытаниях. Таким образом, не исключено, что представленная здесь информация уже к моменту выхода нашей книги в свет может быть существенно дополнена.

      Старайтесь самостоятельно узнавать о новейших методах лечения в центре по профилактике и борьбе со СПИДом по месту жительства, в сервисных организациях СПИД, на соответствующих страницах Интернета (если адрес Wеb-страницы аббревиатуры АIDS или HIV, — это почти всегда то, что вам нужно).

      Блок 1. Комбинированная терапия

      Лекарства, действующие на ВИЧ (подавляющие его размножение), называются антиретровирусными препаратами, или ВИЧ-ингибиторами. В настоящее время при лечении ВИЧ-инфекции рекомендуется использовать комбинацию ВИЧ-ингибиторов, состоящую как минимум из трех препаратов. Это носит название тройной терапии, или тройной комбинации. Из исследований выяснилось, что такие комбинации могут значительно продлить жизнь человеку с ВИЧ-инфекцией и предупредить развитие СПИДа. На фоне приема этих препаратов снижаются показатели вирусной нагрузки и повышается число СD4+ лимфоцитов в крови. В основном механизм действия этих препаратов расшифрован. Установлено, что, используя комбинацию из трех препаратов, можно добиться более длительного положительного эффекта от лечения, чем применяя один или два препарата. В связи с этим тройные комбинации антиретровирусных препаратов стали всемирно признанным стандартом лечения.

      Два класса антиретровирусных препаратов

      В настоящее время существуют два класса ВИЧ-ингибиторов. Первый класс составляют ингибиторы фермента обратной транскриптазы ВИЧ и второй — ингибиторы фермента протеазы ВИЧ. Тройная комбинация обычно состоит из двух препаратов первого класса и одного — второго класса.

      Устойчивость вируса к ВИЧ-ингибиторам (резистентность).

      При использовании ВИЧ-ингибиторов существует определенная проблема. Дело в том, что при длительном приеме антиретровирусных препаратов вирус становится нечувствительным к ним, в связи с чем эффективность лечения резко снижается. Это состояние называют устойчивостью, или резистептностью ВИЧ. Резистентность означает, что вирус в процессе размножения несколько изменил свою генетическую структуру (мутировал) и стал нечувствительным к препарату. Лекарство больше не препятствует размножению вируса, а это влечет за собой прогрессирование болезни. Чем активнее размножается вирус (при отсутствии лечения, или при применении только одного антиретровирусного препарата, или при использовании неправильно подобранной комбинации препаратов), тем выше вероятность развития резистентности. И наоборот, чем дольше не развивается резистентность, тем эффективнее терапия.

      Преимущество комбинированной терапии заключается именно в том, что ВИЧ длительное время не становится резистентным. Это происходит по двум причинам.

      Если ВИЧ становится резистентным к одному из препаратов, на него действует другой и подавляет его жизнедеятельность. При использовании двух или трех различных ВИЧ-ингибиторов выше вероятность того, что дольше сохранится эффективность действия этих препаратов. Комбинированная терапия замедляет размножение вируса. Чем медленнее размножается вирус, тем меньше вероятность мутаций и, соответственно, развития резистентности.

      Тем не менее, резистентность может развиться и при комбинированной терапии (чаще всего это происходит, если пациент нарушает рекомендации врача по приему лекарств). В этом случае остается возможность перейти на комбинацию других видов ингибиторов, к которым еще не развилась устойчивость. Однако выбор препаратов замены крайне ограничен. Механизмы взаимодействия человеческого организма, вируса и лекарственных средств очень сложны и до конца пока еще не изучены. Дело в том, что при развитии резистентности к одному типу ВИЧ-ингибиторов может сформироваться резистентность и к другому типу антиретровирусных препаратов, даже если эти средства еще не применялись. Это явление называется перекрестной резистентностью. К сожалению, перекрестная резистентность встречается довольно часто. А новую комбинацию препаратов, к которой вирус еще сохранил чувствительность, отыскать отнюдь не легко, несмотря на то, что в настоящий момент существует гораздо больше комбинаций ВИЧ-ингибиторов, чем раньше.

      Когда можно начинать комбинированную терапию

      Есть определенные показания для начала комбинированной терапии. Ее следует начинать:

    • при появлении симптомов болезней, связанных с ВИЧ-инфекцией, вне зависимости от показателей вирусной нагрузки и числа СD4+ лимфоцитов;
    • если ВИЧ-инфекция протекает в бессимптомной форме, то при возрастании вирусной нагрузки свыше 10 тысяч вирусов в I мм3 или при снижении количества СD4+ лимфоцитов ниже 400-350 клеток в 1 мм3. Наукой еще окончательно не определены оптимальные критерии начала комбинированной терапии. Данные здесь рекомендации основаны на мировом экспериментальном опыте и "разумных предложе" ученых. Тем не менее, раннее и позднее назначения комбинированной терапии имеют свои недостатки.
    • Недостатки ранней терапии

    • Раннее назначение терапии означает, что больным годами придется соблюдать жесткий почасовой график приема лекарств, питья и еды. Кроме того, эти лекарства часто обладают побочными эффектами; к тому же пока не накоплено достаточных данных об отсроченных побочных воздействиях антиретровирусных препаратов.
    • Нарушение четко определенной схемы приема лекарств повышает вероятность развития резистентности. Иными словами: "если делаешь, то делай хор" Поэтому если вы сомневаетесь в том, что справитесь с проблемами, сопутствующими комбинированной терапии, лучше еще раз посоветоваться со специалистом и при возможности несколько ее отложить.
    • Только когда вы будете полностью уверены в том, что готовы приступить к лечению и сумеете преодолеть связанные с ним трудности, можно его начинать и рассчитывать на хороший результат.

    Недостатки позднего лечения

  • Слишком позднее начало лечения происходит на фоне глубоких изменений иммунной системы. Чем сильнее поражена иммунная система, тем труднее будет ее восстановить.
  • Другой недостаток заключается в том, что в крови повышается концентрация ВИЧ, и это делает его более агрессивным по отношению к клеткам человеческого организма.
  • Иными словами, выбор сложен. Ваши врачи и друзья, имеющие опыт лечения, помогут советами, но окончательное решение вы должны будете принять самостоятельно.

    Блок 2. Практическая информация о применении комбинированной терапии

    Чем дольше не развивается резистентность, тем успешнее лечение

    Первая комбинация лекарств, назначенная человеку, до этого не получавшему ВИЧ-ингибиторы, обычно дает хорошие результаты: вирус еще не встречался с антиретровирусными препаратами, не приобрел устойчивости к ним, и препараты работают в полную силу. Но исключить развития резистентных форм ВИЧ, к сожалению, нельзя. При неэффективности первоначальной схемы назначаются другие комбинации препаратов, однако при этом повышается вероятность возникновения перекрестной резистентности. Так как первый "удар по бол" самый существенный, необходимо следить за тем, чтобы была подобрана наиболее агрессивная по отношению к вирусу комбинация.

    Что можете сделать вы

    Успех лечения в значительной степени зависит от пациента. Для предупреждения развития резистентности ВИЧ вы можете самостоятельно предпринять некоторые шаги.

  • Каждый раз принимайте точно прописанную дозу препарата, не снижая и не повышая ее. При появлении побочных эффектов обратитесь к врачу.
  • Общее ежедневное количество принимаемых таблеток также должно строго соответствовать предписанному врачом. Забывчивость, из-за которой пропускается прием лекарств, здесь недопустима. Конечно, если человек забудет принять одну-две таблетки, устойчивость сразу же не возникает. Но чем реже пропуск приема лекарств, тем меньше вероятность развития резистентности. Не принимайте двойную дозу препарата, если пропустили предыдущий прием.
  • Очень важно верно распределить дневную дозу препаратов во времени. Например, лекарство, которое назначено два раза в день, принимайте в 8 часов и в 20 часов. Три раза в день — соответственно, в 8 часов, 16 часов и в 24 часа. Постарайтесь, чтобы прием лекарств совпадал с вашим жизненным ритмом. Это не значит, что следует соблюдать время секунда в секунду, но придерживаться оптимальной схемы необходимо.
  • Некоторые лекарства нужно принимать на пустой желудок, другие, наоборот, после еды. Эти предписания даются для того, чтобы эффективность их действия была выше, и здесь также нельзя отступать от рекомендации врача.
  • Постарайтесь получить больше информации о каждом принимаемом вами препарате, о правилах его приема. Например, если сказано "на пустой жел", означает ли это, что человек должен ничего не есть или ничего не есть и не пить, и как долго? Что подразумевается под жирной пищей? Это бутерброд с маслом или ложечка оливкового масла? Не стесняйтесь задавать вопросы своему врачу.
  • Иногда бывает нелегко выдержать режим лечения

    На практике выясняется, что бывает не всегда просто выдержать все требования к приему препаратов. Это вполне понятно. Предполагается, что лечение позволит пациенту сохранить прежний образ жизни. Однако можно ли назвать "нормал" жизнь, когда в течение дня, в разное время, после еды или, наоборот, до еды, приходится принимать полную горсть таблеток?

    В начале лечения, если у больного достаточная мотивация, это, как правило, удается. Но со временем нередко возникают сложности. Вы стали лучше себя чувствовать на фоне препаратов и соответственно становитесь менее пунктуальным в соблюдении времени их приема, а иногда даже забываете их принять. Это влечет за собой повышение вероятности развития резистентности ВИЧ. И когда-то может случиться так, что вы будете продолжать прием лекарств, которые уже не оказывают на вирус никакого воздействия.

    Как лучше принимать лекарства

    Итак, все лекарства, входящие в комбинированную терапию, нужно принимать по определенным правилам; время приема, количество таблеток, частота приема, связь с едой (на сытый или пустой желудок) и т. д. Эти правила различны в отношении каждого препарата и в отношении каждой комбинации. Их нужно четко усвоить (в этом вам поможет ваш врач) и строго им следовать.

    Предлагаем несколько советов, которые могут облегчить выполнение требований к приему лекарств. Полезно составить для себя схему, в которой будет указано точное время приема препаратов, их количество и то, как именно их нужно принимать до или после еды). Эту схему нужно составить таким образом, чтобы она как можно лучше соответствовала вашему ритму сна и приема пищи. Можно носить часы с сигналом, который звучит в момент, когда вам нужно принимать таблетки.

    Вы можете поместить свои лекарства в специальную коробочку, чтобы окружающие не узнали, какую болезнь вам приходится лечить. Врачи могут предложить вам брошюры с советами по питанию при приеме тех или иных лекарственных средств.

    Нужно быть осторожным при появлении побочных эффектов

    Как уже было сказано, у лекарств, о которых идет речь, могут быть побочные эффекты. Кроме того, с определенными ВИЧ-ингибиторами нельзя комбинировать некоторые препараты из-за опасности их негативного взаимодействия. Это называют перекрестным действием.

    Следует всегда советоваться со своим лечащим врачом

    При назначении ВИЧ-ингибиторов ваш врач должен быть информирован обо всех других лекарствах, которые вы употребляете в данное время. Не забывайте и о тех медикаментах, которые вы покупаете без рецепта (например, аспирин и т. д.). Все это позволит избежать побочных последствий и перекрестного действия препаратов.

    Практически все антиретровирусные препараты обладают способностью вызывать побочные действия. Некоторые из этих эффектов спустя несколько недель самопроизвольно проходят, поэтому следует, находясь в контакте с врачом, первые недели продолжать принимать лекарства, несмотря на дискомфорт. Однако далеко не все побочные явления проходят сами по себе.

    При появлении жалоб следует сразу обратиться к врачу. Он обследует вас и либо пропишет лекарства, которые устранят или уменьшат побочное действие препарата, либо изменит дозу препарата, либо отменит данный препарат и назначит новый.

    Мы не имеем возможности здесь описать все существующие побочные эффекты лекарств. Полную информацию о каждом препарате можно получить из вложенной в упаковку аннотации к нему. Однако стоит иметь в виду, что в аннотации перечисляются все побочные действия, в том числе и самые редкие из них. Совсем не обязательно, что у вас разовьются все неприятные явления, о которых там идет речь. Наиболее частые побочные эффекты ВИЧ-ингибиторов — тошнота, рвота, диарея (понос), бессонница. Другие побочные симптомы носят более специфический характер. В подглавке "Лекарства против ВИ" описаны наиболее часто встречающиеся побочные действия такого рода лекарств. Два побочных эффекта, которые свойственны ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ, мы выделяем специально. Это:

  • нейропатия — поражение нервных окончаний, проявляющееся в виде онемения в конечностях, повышения или снижения кожной чувствительности, спазма мышц, болей. Эти побочные действия часто возникают при использовании Зерита (d4Т), Видекса (ddI) и Хивида (ddC). Жалобы обычно исчезают после прекращения приема лекарств;
  • панкреатит — воспаление поджелудочной железы. Это редкое, но очень опасное для жизни осложнение иногда провоцируется препаратом Хивид (ddC). Для панкреатита характерны боли в верхней половине живота с распространением в спину (опоясывающая боль), рвота, повышение температуры, При появлении таких симптомов следует немедленно прекратить прием лекарства и обратиться к врачу. Прием алкогольных напитков, особенно в больших количествах, увеличивает опасность воспаления поджелудочной железы.
  • Два лекарственных препарата при совместном применении могут оказывать друг на друга перекрестное влияние. Один лекарственный препарат может ослабить или даже нейтрализовать фармакологическое действие другого. Взаимовлияние одновременно применяемых двух медикаментов может усилить и побочные эффекты каждого из них. И все же, несмотря на то, что известен перекрестный эффект лекарств, их комбинации назначают больным по жизненным показаниям. В таких случаях для предотвращения побочных эффектов обычно осуществляется дополнительный контроль за жизненно важными функциями организма.

    Ингибиторы протеазы ВИЧ часто вызывают перекрестный эффект при приеме их в комбинации с некоторыми другими препаратами. Эти эффекты различны у разных ингибиторов протеазы. Список препаратов, которые нельзя использовать вместе с другими лекарствами или следует применять с осторожностью, слишком велик для того, чтобы его здесь приводить. Мы советуем в каждом случае читать аннотации и обращаться за советом к врачу. Если определенное лекарство из-за угрозы перекрестного эффекта нельзя использовать совместно с ВИЧ-ингибиторами, практически всегда можно выбрать другое средство, сочетаемое с антиретровирусными препаратами. Перекрестный эффект может развиться при комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ на фоне употребления наркотиков и алкоголя. Это явление недостаточно изучено, но тем не менее, старайтесь не употреблять наркотики и алкоголь во время лечения.

    Неверный выбор комбинации

    Может выясниться, что вы начали лечение с комбинации, которая вам не подходит из-за большого количества побочных явлений. До тех пор пока комбинация препаратов эффективна, один из препаратов можно заменить другим. Положительным результатом терапии считается значительное снижение вирусной нагрузки (самый лучший вариант — до неопределяемого уровня) на фоне комбинированной терапии. В этом случае можно менять одно из трех лекарств. Другими словами, если одна составляющая оказалась неподходящей, не обязательно заменять целиком всю комбинацию препаратов и ожидать новых побочных эффектов.

    Замена одной комбинации на другую

    Если на фоне приема первоначально выбранной комбинации будет возрастать количество вируса в крови, рекомендуется заменить комбинацию препаратов целиком. Не нужно слишком долго выжидать. Чем скорее произойдет замена комбинации, тем выше вероятность быстрого снижения количества вируса. В связи с развитием перекрестной резистентности при последующих или поздних заменах комбинаций более сложно получить выраженный положительный эффект от лечения. Однако это не означает немедленной угрозы для вашей жизни или резкого обострения болезни. Эти средства достаточно хорошо действуют в течение еще некоторого времени, даже если их эффект не определяется по результатам вирусной нагрузки. Главный показатель здесь — ваше самочувствие и отсутствие жалоб и признаков, связанных с действием на организм ВИЧ.

    Повторим еще раз. В области лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа постоянно ведутся широкомасштабные исследования, в результате которых появляются все новые антиретровирусные препараты. Это усиливает шансы каждого больного в его борьбе с недугом.

    Контроль эффективности комбинированной терапии

    В первой главе было сказано о том, что существуют анализы крови, с помощью которых можно оценить состояние иммунной системы и скорость развития ВИЧ-инфекции. Это соответственно определение количества СD4+ лимфоцитов и вирусной нагрузки.

    По этим же показателям определяется и эффективность комбинированной терапии. Кроме того, в процессе лечения должны проводиться и другие исследования: общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи и др. При возможности могут исследовать кровь на концентрацию антиретровирусного препарата, определение резистентности ВИЧ к ВИЧ-ингибиторам. Информацию о некоторых исследованиях мы приводим ниже.

    Тест — вирусная нагрузка

    Вирусная нагрузка — это определение количества частиц вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в 1 мм3 крови. Этот тест позволяет судить о течении и прогнозе ВИЧ-инфекции, а также об эффективности проводимой антиретровирусной терапии. Количество вируса в крови может быть незначительным, иногда настолько, что его невозможно определить доступными в настоящее время методами. Такой результат анализа оценивается как отрицательный, хотя это не означает, что в организме больного ВИЧ отсутствует. Просто его количество в крови ничтожно мало, поэтому правильнее здесь говорить о неопределяемом уровне вирусной нагрузки. Присутствие ВИЧ в организме в ряде подобных случаев подтверждают дополнительные исследования. Например, вирус может находиться в лимфатических узлах. Такой результат теста говорит о благоприятном прогнозе течения ВИЧ-инфекции.

    В некоторых случаях количество частиц ВИЧ может быть выше миллиона. При высоких результатах анализа повышается вероятность появления симптомов болезни, а прогноз развития ВИЧ-инфекции определяется как СПИД-неблагоприятный.

    Результаты вирусной нагрузки и количество СD4+ лимфоцитов могут быть непостоянными. Поэтому рекомендуется динамическое врачебное наблюдение за людьми с ВИЧ-инфекцией и проведение регулярных комплексных обследований. Самочувствие человека с ВИЧ-инфекцией в комплексе с оценкой показателей позволяют врачу наиболее объективно оценить его состояние и вовремя назначить комбинированную антиретровирусную терапию, а в дальнейшем контролировать ее эффективность.

    Если комбинированная терапия действенна, то показатели вирусной нагрузки значительно снижаются (на 90-99% в течение одного месяца после начала приема препаратов). Очень часто результаты анализа становятся отрицательными.

    Комбинированная терапия считается неэффективной, если вирусная нагрузка после первоначального снижения вновь начинает нарастать.

    Существуют методы исследования чувствительности ВИЧ к определенным ВИЧ-ингибиторам — тесты на резистентность. Тесты на резистентность очень дороги и в России используются в основном с научно-исследовательскими целями.

    Дополнительная информация о лекарствах

    Дополнительную информацию об антиретровирусных препаратах каждый человек может получить у своего лечащего врача.

    Лекарства против ВИЧ (антиретровирусные препараты)

    Здесь мы предлагаем обзор различных антиретровирусных препаратов, или ВИЧ-ингибиторов, зарегистрированных и разрешенных к применению на территории России.

    Наряду с широко используемыми ВИЧ-ингибиторами (ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторы протеазы ВИЧ) будут описаны некоторые препараты, не относящиеся к этим группам, но обладающие анти-ретровирусным эффектом.

    Мы перечислим также отдельные побочные эффекты, которые могут возникать при приеме этих препаратов.

    Лекарственные средства будут приводиться как минимум под двумя названиями, Первое — это международное название лекарственной субстанции или действующего начала препарата (в скобках обозначается сокращенное название). Второе — это фирменные названия препаратов, под которыми они находятся в продаже (выделены жирным шрифтом). Существуют два класса ВИЧ-ингибиторов.

    Первый класс — ингибиторы фермента обратной транскриптазы ВИЧ — в свою очередь подразделяется на два подкласса:

  • нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ);
  • ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ).
  • Второй класс — ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП).

    1. Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

    А. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Азидотимидин (АЗТ) — Ретровир, Тимазид Форма выпуска — таблетки, капсулы по 100 мг. Правила приема: по 200 мг (2 таблетки, капсулы) 3 раза в день. Побочные действия: анемия (малокровие), лейкопения (снижение количества белых кровяных телец) и тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) развиваются после длительного приема лекарства. Не исключены также тошнота, рвота, мышечные боли, мышечная слабость, бессонница. Однако если они и появляются, то обычно проходят в течение нескольких недель после начала лечения. Известно, что азидотимидин предупреждает снижение интеллекта при СПИДе.

    Ламивудин (ЗТС) — Эпивир

    Форма выпуска: таблетки по 150 мг.

    Правила приема: 2 раза в день.

    Побочные эффекты довольно редки: головная боль, усталость, тошнота,

    Азидотимидин плюс ламивудин — Комбивнр

    Побочные эффекты: смотри азидотимидин и ламивудин.

    Ставудин (4dТ) — Зерит

    Форма выпуска: капсулы по 30 и 40 мг.

    Правила приема: 1 капсула 2 раза в день (дозировка в зависимости от веса

    Побочное действие: нейропатия.

    Известно, что ставудин хорошо проникает в центральную нервную систему

    и предупреждает снижение интеллекта при СПИДе.

    В связи с таким побочным действием, как нейропатия, не рекомендуется

    применять в комбинации с зальцитабином. Обычно хорошо сочетается с

    Зальцитабин (ddС) — Хивид

    Форма выпуска: таблетки по 750 мг.

    Правила приема: 1 таблетка 3 раза в день.

    Побочное действие: нейропатия, изъязвление слизистой оболочки полости

    рта, боли в желудке или кишечнике.

    Зальцитабин лучше не применять в комбинации со ставудином.

    Диданозин (ddI) — Видекс Форма выпуска: таблетки по 100 мг.

    Правила приема: 1 или 2 раза в день. Дозировка в зависимости от веса пациента. Диданозин принимают на пустой желудок. Выпускается в виде таблеток, которые нужно разжевывать. Если вам неприятно разжевывать таблетки, можно их размельчить и растворить в яблочном соке в течение 10 минут. Так как диданозин содержит буферное средство, снижающее желудочную кислотность, его можно принимать одновременно с другими лекарственными средствами.

    Побочное действие: нейропатия, воспаление поджелудочной железы, жалобы на боли в желудке или кишечнике.

    В связи с побочным действием диданозина его лучше не принимать в комбинации с зальцитабином.

    Форма выпуска: таблетки по 300 мг. Правила приема: по 1 таблетке 2 раза в день. Абакавир намного сильнее, чем азидотимидин. По всей вероятности, это лекарство также проникает в головной мозг и может препятствовать снижению интеллекта. Значимые побочные явления: головная боль, высыпания на коже, тошнота.

    Б. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

    Форма выпуска; таблетки по 200 мг.

    Правила приема: 1 таблетка 2 раза в день (в течение первых двух недель применяется 1 раз в день, далее 2 раза в день), Побочное действие: высыпания на коже. Иногда могут быть настолько сильными, что приходится отказаться от препарата. Обычно этот побочный эффект проявляется через две недели после начала лечения.

    Форма выпуска: капсулы по 200 мг. Правила приема: по 1 капсуле 3 раза в день. Побочное действие: сыпь, головокружения (проходят через две недели после начала терапии).

    2. Ингибиторы фермента протеазы ВИЧ

    Форма выпуска: капсулы по 400 мг.

    Правила приема: по 2 капсулы каждые 8 часов. Лекарство принимается на пустой желудок или во время еды с условием, что это не жирная и не калорийная пища.

    Рекомендация "на пустой желудок" означает, что препарат следует принять за два часа до еды или спустя час после нее. Если это почему-либо не получается, можно перед приемом лекарства съесть что-то очень легкое, например, крекер или яблоко. Чтобы уменьшить вероятность развития болезни, лекарство нужно запивать полным стаканом воды. В сутки следует выпивать дополнительно по меньшей мере 1,5 литра жидкости, особенно в жару или при физических нагрузках. Сок грейпфрута должен быть исключен из рациона, так как он снижает действие индннавира. Индинавир и диданозин необходимо принимать с разрывом в один час. Побочные явления: головная боль, тошнота, боль в животе, диарея, мочекаменная болезнь.

    Форма выпуска: таблетки по 250 мг. Правила приема: по 3 таблетки 3 раза в день. Для улучшения действия нельфинавира его лучше принимать во время еды. Побочные действия: диарея, которая обычно проходит после первого месяца лечения (ее также можно устранить приемом лекарств против диареи, например Иммодиума).

    Саквинавир — Инвираза (саквинавир в твердых желатиновых капсулах)

    Форма выпуска: капсулы по 200 мг. Правила приема: по 6 капсул 3 раза в день (в комбинации с ритонавиром — 2 раза в день).

    Для лучшего всасывания препарат нужно принимать с жирной пищей, например с оливковым маслом, взбитыми сливками, жирным сыром. Побочные действия: головная боль, боли в желудке или кишечнике, тошнота. Этот препарат достаточно быстро всасывается в кишечнике и быстро выводится из организма. Саквинавир рекомендуется принимать в комбинации с ритонавиром.

    Саквинавир — Фортоваза (саквинавир в мягких желатиновых капсулах)

    Форма выпуска; капсулы по 200 мг.

    Правила приема: по 6 капсул 3 раза в день (в комбинации с ритонавиром — 2 раза в день). Для лучшего всасывания в организме препарат нужно принимать с жирной пищей: оливковым маслом, взбитыми сливками, жирным сыром. Этот препарат достаточно быстро всасывается в кишечнике и быстро выводится из организма. Саквинавир рекомендуется принимать в комбинации с ритонавиром.

    Форма выпуска: капсулы по 100 мг и раствор. Правила приема: по 6 капсул 2 раза в день, лучше во время приема пищи. Побочные действия: чувство усталости, металлический привкус во рту, диарея, тошнота, рвота. Пища играет важную роль в снижении побочного действия. Экспериментируйте с пищей, которая вам нравится и которую вы хорошо переносите. Если все же начнется рвота (препарат уже через два часа находится в кишечнике), вам не нужно принимать дополнительную дозу. Для того чтобы уменьшить побочные явления, ритонавир лучше принимать по возрастающей схеме в течение двух недель.

    Наряду с общепризнанными антиретровирусными препаратами, зарегистрированными за рубежом или в России, существуют так называемые официально не признанные препараты, хотя в отдельных исследованиях продемонстрирована их антиретровирусная активность. Эти средства еще должны быть изучены в отношении побочных эффектов и лечебных свойств, должны пройти клинические испытания. Пока что, до завершения клинических испытаний, они не могут быть прописаны каждому больному. Примером таких препаратов может служить гидроксимочевина.

    Форма выпуска: капсулы по 500 мг. Правила приема: по 1 капсуле 2 раза в день, в комбинации с диданозином. Это средство используется для лечения определенных типов рака крови, но также весьма эффективно при борьбе с ВИЧ. Усиливает в комбинации действие других ВИЧ-ингибиторов.

    Побочные эффекты: лейкопения (снижение числа белых кровяных телец), угнетение кроветворения, тошнота, рвота, диарея, сыпь.

    Новые типы препаратов, тормозящих развитие ВИЧ-инфекции

    В настоящее время проводятся исследования лекарств с иным механизмом действия на ВИЧ. Одни из них, например, вызывают слипание ВИЧ, другие предупреждают проникновение вируса в клетку. Можно предположить, что новые механизмы ингибирующего воздействия на ВИЧ позволят преодолеть проблему резистентности. Клинические испытания с некоторыми из этих типов лекарств уже набирают силу; другие еще ждут своей очереди.

    aorta.ru

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *